HISTORIA DEL MEDICAMENTO

 

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Martes Junio 19, 2018

ASPECTOS TERAPEUTICOS. ANTES Y AHORA EN LA ENFERMEDAD DE PARKINSON

Dr. Luis Javier López del Val

Jefe de la Unidad de Trastornos del Movimiento del Hospital Clínico Lozano Blesa. Zaragoza

 

  INTRODUCCION:

figura 1James Parkinson (1755-1824) trabajó como médico general en la aldea semiurbana de Hoxton, al N.O. de Londres, donde había nacido, y donde vivió toda su vida. (Figura 1)

El historiador Roy Porter consideraba a Parkinson como un hombre "con credenciales impecablemente iluminadas, un médico con un fuerte espíritu empirista, comprometido con la observación y registro de los mundos humano y natural, y fiel a los ideales sociales y políticos”.

Además de su trabajo diario en la práctica general,  Parkinson fue un reformador de la salud pública, un defensor del control de infecciones en los centros de trabajo de Londres; fue asistente médico de un manicomio de Hoxton, escritor de panfletos políticos y cuentos para niños, geólogo y fosilista, y autor de un libro de texto de química.

Publicó en 1817 un pequeño texto (un ensayo) que denominó sobre: “La parálisis agitante”, una enfermedad en la que aparecía lentitud en sus movimientos (paralización) asociada a un temblor de diferentes territorios corporales (agitación). Y lo baso en seis pacientes  de los cuales no había estudiado directamente más que a un pequeño número.

Todo el texto no tiene más que 66 páginas, que resultan de fácil lectura. Pero en este apartado solo nos vamos a dedicar a revisar, que es lo que proponía James Parkinson para el tratamiento de estos pacientes, TODO LO QUE FIGURA EN SU LIBRO EN EL Capítulo 5º del mismo (consideraciones sobre los medios de curación) y posteriormente como está la situación actual del tratamiento.

TRATAMIENTO EN 1917:

Realmente se trata de observaciones la mayor parte de las cuales son vagas y/o imprecisas o inexactas. Pero tiene reflexiones de notable importancia aun en nuestros días.

Comienza lamentando que las investigaciones recogidas sean poco más que el resultado de deducciones, ya que confiesa que se ignora la base concreta de la enfermedad.

Indica que los primeros años (2 o más), la enfermedad afecta a menos partes del cuerpo, por lo que se atreve a indicar que la misma es evidente que tiene fases, o que evoluciona o progresa con el tiempo.

Añade que si se empezara un tratamiento en las primeras fases, se aliviaría más la enfermedad y aun que se diagnosticara en etapas tardías habría que intentar impedir el avance de la misma.

Primero se extraería sangre de la parte superior del cuello (si no hubiera contraindicación para ello), y posteriormente se aplicarían vesicantes en la misma zona y conseguir drenaje de pus con linimento Sabine. (Figura 2)figura 2

               Si no se ha segregado suficiente pus porque la parte de descarga es escasa, se recurrirá a aplicar ampollas frescas, o a realizar una incisión a lo largo de la columna vertebral con la ayuda de un caustico o de una sustancia que mantenga abierta la incisión (CORCHO). Indica que realiza el drenaje de forma empírica, porque hay otros procesos que mejoran con su realización.

Uno de sus síntomas típicos (scelotyrbe festinans = trastorno de la marcha con festinación) puede aparecer muchos años mas tarde.  Y sigue indicando la necesidad de detener la evolución de la enfermedad, aunque no sabe cómo. (Figura 3).

figura 3

                Insiste en que parece haber razones para ser optimistas en el futuro, pero hasta que no sepamos más sobre la naturaleza de la enf., es de poca garantía el uso de medicamentos internos. Salvo que se descubra uno que merezca la pena.

     Ej.: El mercurio (que ha demostrado utilidad en corregir desarreglos estructurales). Y otros: medicinas tónicas, dietas nutritivas no obtendrán beneficio porque la enfermedad no depende de un deterioro general sino de una interrupción del impulso nervioso

     No es capaz de establecer la conexión entre un trastorno del estomago e intestinos puede inducir actividad morbosa en la Medula espinal, ni puede demostrar cómo se produce una influencia simpática. (Figura 4)

figura 4

                    Cuenta el caso de un varón de 54 años, en que existe un gran estreñimiento que relacionaba con el empeoramiento de los síntomas motores y que se trató con dosis moderadas de “Calomelanos” y “sales de Epson”, mejorando todos sus síntomas en general.

      Y acaba haciendo una glosa de médicos que considera “científicos”, por su capacidad de observación y deducción, como: Howard, Morgagni, Hunter o Baillie. (Figura 5)

figura 5

                     No había prácticamente nada más escrito en esas páginas de tratamiento. Pero hablando de aquella época, unos cuarenta años después, otro reconocido científico (Jean Martin Charcot), fue quien denomino esta patología como “Enfermedad de Parkinson” en honor de su descubridor. Y también se aventuró en su tratamiento, desarrollando “una silla vibratoria” con el fin de aliviar los signos y síntomas mediante la agitación del cuerpo, a la que posteriormente añadió un casco para agitar específicamente el cerebro (Figura 6)

casco y silla vibradores

                    Como podrá darse cuenta el lector, el capitulo terapéutico es corto, muy corto y con errores hoy día imperdonables, como administrar un tratamiento “drenante” solo en base a que en otros casos y con toda seguridad por enfermedades diferentes había mejorado el paciente.

 Pero del capítulo de tratamiento merece la pena resaltar tres ideas que tienen plena vigencia en la actualidad:

1ª.- Es necesario “algo” que pueda frenar el avance o la progresión de la enfermedad. Concepto de Neuroproteccion y/o neurorescate.

2ª.- la enfermedad tiene diferentes etapas y cuanto más progresa, los síntomas se hacen más graves y complicados

3ª.- No hay que utilizar medicamentos (que él denomina internos, es decir que se tomen) hasta que no se conozca mas sobre la etiopatogenia de la enfermedad. Y no sirven  dietas ni nutrientes porque no es una enfermedad de tipo carencial.

TRATAMIENTO en la actualidad (2017):

Han pasado 100 años desde la publicación del ensayo sobre la “parálisis agitante”. Y fue hacia el año 1923, cuando Arvid Carlsson evidenció el papel crucial de la dopamina en el control motor y abrió el camino a una serie de ensayos que finalmente llevan al uso de la misma en la EP. Este inicio del camino terapéutico, fue completado por George Cotzias (1918-1977) quien propone por vez primera la utilización de Levodopa en el tratamiento de la enfermedad (1968) y, en los años siguientes Yahr y colaboradores en un ensayo doble ciego controlado con placebo de levodopa en 60 pacientes con parkinsonismo, demostraron que en el 81% de los casos se conseguía "una mejoría general significativa".

 En los siguientes años y hasta la actualidad, con una mejor comprensión de sus efectos clínicos y farmacológicos, se conoce que la respuesta a la levodopa puede optimizarse ajustando hábilmente su dosis y adaptándola a las necesidades de cada paciente….

Muchos de sus efectos secundarios, como las discinesias, la distonia, las fluctuaciones y otros efectos clínico-farmacológicos han sido atribuidos y no atribuidos a la misma.

Se sabe que la levodopa en sí misma sirve como un neurotransmisor y se convierte no enzimáticamente en varios compuestos biológicamente activos, como 2,4,5-trihidroxifenil-alanina, una excitotoxina…. Además de su posible efecto excitotóxico, existe la preocupación de que la levodopa sea neurotóxica como consecuencia de especies de oxígeno reactivas generadas por el metabolismo oxidativo del fármaco. Que la levodopa pueda acelerar la degeneración neuronal y la progresión clínica fue parcialmente abordada por  diferentes estudios: ELLDOPA, DATATOP y otros…

Parece que hay una clara relación entre determinados efectos secundarios y la levodopa, pero por el momento “no” se ha podido demostrar que sea responsable de una mayor progresión de la muerte de neuronas dopaminérgicas.

Y en el momento actual la aparición de nuevas formulaciones o formas de administración más fisiológica de este fármaco, están en estudio y contribuirán a aminorar los efectos secundarios. Pero aun con todo, sigue siendo en la actualidad el mejor fármaco y el más útil clínicamente para obtener una mejoría clínica en el enfermo de párkinson.

 El paso de estos últimos cincuenta años, ha servido para que pueda desarrollarse y mejorarse el arsenal terapéutico complementario, para poder figura 7mejorar la enfermedad. Debiendo mencionar una serie de puntos farmacológicos y no farmacológicos, ideados para tal fin, y son:

.- Los Agonistas dopaminérgicos

.- Los IMAO´s

.- Los ICOMT

.- Fármacos como Anticolinérgicos y Amantadine

.- Fármacos miscelánea (de tratamiento de síntomas asociados o coexistentes)

.- Tratamientos rehabilitadores

.- Tratamientos encaminados a la enfermedad de Parkinson avanzada.

.- Y finalmente…futuros tratamientos en desarrollo.

En las líneas siguientes, intentaremos hacer un breve y rápido repaso de cada uno de ellos, para completarle y ampliarle al lector su perspectiva. (Figura 7).

 

 

.- LOS AGONISTAS DOPAMINERGICOS:

Se trata de fármacos que estimulan directamente los receptores dopaminérgicos a los que se les ha añadido algunas evidencias experimentales de neuroprotección, como su efecto ahorrador de levodopa, o el hecho de que consigan una disminución del recambio de dopamina y de la producción de radicales libres, o que tengan una actividad antioxidante entre otros aspectoas.

Su utilidad terapéutica tiene menos potencia que la levodopa, por lo que pueden adminstrarse solos o potenciando la acción de la misma. Se hecha en falta la existencia de marcadores claros para medir el efecto de estos fármacos.

Los hay de dos tipos: Los de origen ergolinico de probada potencia: Bromocriptina, Lisuride, Pergolide, Cabergolina. Pero desaparecidos en estos momentos del vademécum, por sus efectos secundarios. Y los NO Ergolinicos: Pramipexole, Ropinirole y Rotigotina, que son los que utilizamos actualmente.

 Recordando que su administración siempre debe de buscar una estimulación lo mas continuada posible.

.- LOS INHIBIDORES DE LA MONOAMINOOXIDASA (IMAO´S):

De los que disponemos actualmente  tres tipos: La SELEGILINA, la  RASAGILINA:(Inhibidores irreversibles de la MAO-B) y la SAFINAMIDA.

1- Selegilina: tiene un dudoso efecto neuroprotector por medio de su metabolito desmetilselegilina (antiapoptosis)

2- Rasagilina: A la que se le atribuyen efectos neuroprotectores a través de los siguientes mecanismos:

In vitro: Bloquea la toxicidad por: MPP, 6HOD, TIQ, glutamato, rotenona, staurosporina y otros inductores de EP en laboratorio.Siendo este efecto no dependiente de la inhibición de la MAO-B y se cree que previene la permeabilidad mitocondrial transitoria y la apoptosis 

In vivo:  mediante el bloqueo de la toxicidad del MPTP, y 6OHDA. Habiendo confirmado que es un modelo protector ante la isquemia y que no se metaboliza a Metanfetamina.

3- Safinamida: Es un nuevo inhibidor de la MAO pero que tiene una dobkle acción (acción dual). Por un lado tiene una acción dopaminergica consistente en una inhibición altamente selectiva de la MAO-B, mil veces superior frente a otros IMAO´S como Rasagilina, siendo reversible y de fácil manejo clínico. Y una acción No dopaminergica mediante la cual consigue una inhibición de la liberación excesiva de glutamato (de efectos tóxicos) sin efectos sobre la tensión arterial ni la frecuencia cardiaca.

La safinamida esta indicada en pacientes con fluctuaciones motoras, administrando una dosis entre 50 y 100 mg/día.

.- LOS INHIBIDORES DE LA CATECOL-O-METIL-TRANSFERASA (ICOMT):

Estos fármacos aumentan la biodisponibilidad de L-dopa. impidiendo el metabolismo de la dopamina (DA)  en 3OM y 3Metoxitiramina. De esta manera se consigue un mayor efecto dopaminérgico en el paciente a través de la potenciación de la DA y evitando su degradación periférica y central por inhibición de la COMT.

Permiten pues reducir dosis de DA eficaz.Y están indicados para el tratamiento de pacientes que experimentan deterioros de fin de dosis o “wearing-off” con levodopa, ya que prolongan el tiempo ”on” diario en 1,5 horas .

Disponemos de tres tipos:

1º- Tolcapone:Fue el primerICOMT licenciado en USA (100 - 200 mg). - Reduce dosis de LD en un 12%, mejorando las fluctuaciones; y en un 14 % en los pacientes no fluctuantes.Y consigue reducir dosis de LD en un 30 % y aumentando el tiempo “on” entre 1,7 y 2,9 horas dias en los fluctuantes.  

Sus efectos secundarios: Diarrea, discinesias, confusion y hepatitis aguda fulminante (3/60,000+), fueron motivo de su retirada del espectro terapeutico habitual, aunque la FDA recomienda prevención en su uso en EP, con..monitorización de enzimas hepaticas  2 semanas al año y reducir posteriormente.

2º- Entacapone: Se recomienda a dosis de  200 mg/ en cada toma de LD. Segun studios del Parkinson’s Study Group 1997: Aumenta el tiempo “on” en más de un 5%.. Y autores como Rinne et al., 1998, confirman un aumento del tiempo “on”  ~10%; permitiendo reducir las dosis de levodopa.

Siendo sus efectos secundarios: Diarrea, tinción urinaria y efectos dopaminergicos.

3º- Opicapona  (BIA 9-1067):  Se trata de un inhibidor periférico y selectivo de la COMT, con alta eficiencia inhibidora sin toxicidad celular La duración de acción larga

permite la administración de una dosis diaria.

Tiene una absorción: Oral  y una distribución mediante unión a proteínas plasmáticas (99,9 %). Independiente de la dosis. No se ve afectada por: warfarina, diazepam, digoxina y tolbutamida.

 Se excreta en las heces entre un 58,5 % y un 76,8 %, en la orina en un 12,8 % y a través de aire espirado en un 15,9 %. Y la dosis: 50 mg/día inicialmente 30-40 min antes o después de la última toma de L-dopa del día

Aparece en el mercado avalada por  estudios en fase III pivotal (BIPARK I)  y otro fase III pivotal en pacientes con EP en Europa y resto del mundo (BIPARK II). Y está demostrando una excelente respuesta clínica.

.- FARMACOS COMO AMANTADINA Y ANTICOLINERGICOS:

 Amantadina: Es un agente antiviral. El efecto antiparkinsoniano se encontró accidentalmente.  Se ha demostrado util en el temblor, bradicinesia, rigidez y discinesias

Se trata de un fármaco “sucio” (anticolinérgico, inhibe recaptación de DA y NA, antiglutámico,...), sin  evidencias experimentales ni clínicas de neuroprotección y con efectos anticolinérgicos leves.

Anticolinergicos:

Por razones obvias viven con una cierta tendencia al abandono. Son más efectivos que el placebo para mejorar la función motora  y en concreto el temblor. Los eventos adversos cognitivos y neuropsiquiátricos  constituyen una razón más común de retiro que la falta de eficacia.

Los datos no son suficientes como para permitir comparaciones de la eficacia o tolerabilidad entre fármacos anticolinérgicos individuales.

.-FARMACOS ANTIDEPRESIVOS Y OTROS TRATAMIENTOS GENERALMENTE SINTOMATICOS:

Acompañando inevitablemente a la enfermedad, hay una serie de signos y síntomas clínicos, que en numerosas ocasiones necesitan tratamiento simultaneo. Así, es necesario hacer tratamiento de los llamados “trastornos no motores”, como son:

Las alteraciones del olfato( hiposmia (90%), cacosmia)., los trastornos del sueño [(>50%): fragmentación del sueño, trastorno de conducta del sueño REM, síndrome de las piernas inquietas (40%), movimientos periódicos de las piernas], las alteraciones disautonómicas [(>50%): hipotensión ortostática, sialorrea (40%) urgencia miccional, nicturia, disfunción eréctil], la disfunción cognitiva [(45%): defectos cognitivos sutiles, demencia], o las alteraciones visuales (alteración en la percepción de los colores, visión borrosa, etc…). Y por supuesto los trastornos neuropsiquiátricos: depresión (>50%), apatía, ansiedad (45%)  alucinaciones, delirios, trastornos del control de los impulsos [(ludopatía, Punding, conducta sexual compulsiva., compras compulsivas, compulsive eating, computer addiction. Adicción a la levodopa (Hedonistic homeostatic dysregulation)].

Y por supuesto el dolor  y otros muchos mas que pueden presentarse en cada caso.

Cada uno de esos síntomas tendrá un tipo de tratamiento específico en función del tipo, de la intensidad y de las comorbilidades personales de cada paciente.

.- TRATAMIENTO REHABILITADOR:

No es ninguna exageración el decir que a lo largo de la vida de la persona con Parkinson, la actividad física mantenida representa hasta el 40% de su mejoría clínica.

.- Ejercicio físico activo (estiramientos, etc…)

.- Fisioterapia en general.

.- Logoterapia

La situamos en este lugar, pero debería de estar colocada desde el inicio del tratamiento, ya que sería un error iniciarla solo cuando otras medidas terapéuticas no sean completamente útiles.

.- TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD DE PARKINSON AVANZADA EPA):

El Grupo de Estudios de Trastornos del Movimiento de la SEN (GETM), definió hace unos años la enfermedad de Parkinson avanzada, como aquella en la que la medicación ya no resulta eficaz ( o al menos tan eficaz como al inicio de tratamiento, y que se acompaña  de fluctuaciones en la respuesta clínica motora (fenómeno on-off, discinesias coreicas de beneficio, respuestas erráticas de dolor o ansiedad a lo largo del dia) lo que suele coincidir con que el paciente lleva mas de 7 a 10m años de evolución.

Es en ese momento cuando debemos de plantear otro tipo de medidas terapéuticas, entre las que destacamos principalmente: La administración de Apomorfina subcutánea, la administración de Levodopa intraduodenal (duodopa) o la cirugía de estimulación cerebral profunda:

La apomorfina:

Es un agonista dopaminergico de acción corta (vida media de unos 45 minutos), que se puede utilizar como tratamiento de rescate en forma de inyección subcutánea intermitente. Auto administrada cuando el paciente lo necesita. O en infusión subcutánea continuada.

Con ella se obtiene un efecto mas continuado y uniforme de la eficacia de la medicación antiparkinsoniana y se mejoran los efectos clínicos mas visibles en la EPA. La instauración del tratamiento es relativamente sencilla y se hace de forma ambulatoria en un hospital de día o en consultas externas de las Unidades de Trastornos del Movimiento.. esta contraindicada principalmente en aquellos pacientes que ya han iniciado deterioro cognitivo.(Figura 8 y 9).

 figura 8 y9

Levodopa en gel o Duodopa:

Fue aprobada para su tilizacion en la unión Europea en 2004 y en España en el 2006. En este caso se administra la levodopa en forma de gel a través figura 10de una infusión enteral (que salva la barrera del estomago y su irregularidad de absorción) a través de una sonda insertada mediante una PEG-J. Con ello se consigue unas concentraciones plasmáticas de levodopa mucho mas estables, una estimulación de los receptores mas continua y una respuesta clínica mas continua también. En dependencia de la experiencia de los centros puede realizarse a través de un ingreso en hospital de semana o en hospital de dia. (Figura 10).

Cirugía funcional (Estimulación cerebral profunda):

               La cirugía lesional de los trastornos del movimiento (preferentemente para el temblor) es una técnica muy antigua y efectiva.

Hacia 1987 se desarrrolla la estimulación cerebral profunda a través de diferentes autores entre los que destacaríamos a Benabid (1942-) . ël y otros posteriormente desarrollan una técnica por la que no es necesario realizar ningún tipo de lesión irreversible en el cerebro sino simplemente crear mediante la introducción de un electrodo conectado a un generador, un campo eléctrico que modifique la funcionalidad de los llamados “ganglios de la base” o núcleos profundos donde se encuentra el circuito motor. En este caso concreto la diana de colocación es el núcleo subtalamico. Y esa estimulación eléctrica cerebral profunda, permite conseguir una importante mejoría funcional en el paciente, añadiendo habitualmente la reducción notable de los fármacos que está recibiendo (figura 11 y 12).

figura 11 y 12

 

FUTUROS TRATAMIENTOS:

En general se trata de nuevas formulaciones como: L-dopa de liberacion retardada  ( ipx066 o xp 21279) , o la denominada píldora acordeón de retención gástrica prolongada, o levodopa líquida ( melevodopa )

O nuevas vías administración: Formulaciones inhaladas, Bomba subcutanea de levodopa-carbidopa

U  otro tipo de fármacos como: El  Istradefillyne ( alfa2 antagonista ) que se diseñó para mejorar las fluc)tuaciones (¿Fracaso?); o el Trozadenant ( alfa2 antagonista ) también diseñado para control de las fluctuaciones (¿Fracaso?). Asi como Agonistas cannabinoides o Agonistas nicotínicos o Antiepilepticos  como el Levetiracetan, etc…se están ensayando en estos momentos.

Pero en este apartado, prefiero opinar como J. Parkinson en su capítulo de tratamiento: Si no hay garantías, mejor solo conocerlos y estudiarlos bien….

 

 

EPILOGO – FIN:

              

En el presente documento, simplemente he intentado repasar como ha cambiado el abanico terapéutico en estos 200 años desde la descripción inicial de la enfermedad.

Pero no solo ha cambiado por la gran cantidad de fármacos y técnicas descritas, sino porque en general los neurólogos hemos aprendido, No solo a mejorar clínicamente al paciente, SINO también a no empeorarlo, es decir a conocer mejor los efectos positivos y negativos de los fármacos a nuestra disposición  para evitar complicaciones precoces o difícilmente reversibles en nuestros pacientes.

 Gracias por su atención

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