En el año 2012  se ha cumplido el 60 aniversario de la introducción de la clorpromazina, dando el pistoletazo de salida a la farmacoterapia psiquiátrica moderna. A uno, realmente, le sorprende el escasísimo eco que ha tenido la efeméride -que en términos de estricta etiqueta social corresponde a unas Bodas de Diamante- en especial porque hubo algún que otro comentario con motivo del 50 aniversario (1,2) (Bodas de Oro, como todo el mundo sabe) e incluso del 40 aniversario (Bodas de Rubí, para quien no esté al corriente). Ya que seis décadas son muchas décadas, habría que preguntarse por las razones de esa omisión, más que nada para salir de la duda de si esta especie de olvido colectivo no revelará que en realidad no hay tanto que celebrar.

La historia de la clorpromazina

La pequeña o gran historia puramente farmacológica de la clorpromazina y, colateralmente, de sus derivados y sucesores, es sumamente interesante y refleja los vaivenes de las teorías científicas y de los intereses terapéuticos y comerciales de cada momento. Pero también ilustra el porvenir (de escaso recorrido) de una de las la ilusiones colectivas más asentadas en el discurso psicofarmacológico: la de que existen fármacos o grupos de fármacos con indicaciones y perfiles muy precisos. Ese sueño de especificidad de las terapias (en este caso, farmacológicas), que según algunos puede rastrearse en trabajos de hace muchos siglos (4), tiene un indudable punto de arranque en la idea de Ehrlich de las balas mágicas: remedios que buscan y golpean al agente patógeno consiguiendo la curación. La propuesta de quien fuera galardonado con el Nobel de Medicina en 1908 tenía mucho que ver con la idea, en plena vigencia tras los hallazgos de figuras como Koch y Pasteur, de que las enfermedades estaban causadas por gérmenes, pero también con la constatación de que existían tintes específicos para colorear e identificar a los potenciales microbios implicados. Se trataba, por lo tanto, de diseñar remedios que fueran tan específicos para los patógenos como los tintes que los coloreaban.

Los colorantes, además, han sido históricamente moléculas muy trasteables, a las que los químicos, ya hace décadas, quitaban unos átomos o cadenas de aquí y ponían otros allá para conseguir nuevos productos con virtudes y características novedosas, y con usos terapéuticos que sostenían la idea de Ehrlich. Alguno tan prodigioso como el azul de metileno, un colorante de toda la vida, con aplicaciones un tanto rebuscadas en la terapéutica (por ejemplo, la metahemoglobinemia), que ha resultado recientemente ser al mismo tiempo una variante de IMAO -motivo por el cual no debe usarse en pacientes que tomen antidepresivos serotoninérgicos, y viceversa (5)- y un posible tratamiento para rematar la cura en el trastorno bipolar (6).

También la clorpromazina es resultado del trasteo de moléculas previas de colorantes, a su vez afortunado hallazgo de un químico -WH Perkin- que deseaba sintetizar quinina. Al modificar, cortar y pegar sobre la estructura básica de algunos colorantes, se obtuvieron los primeros antihistamínicos, y a lomos de las teorías sobre el papel de la histamina en el shock quirúrgico, un cirujano naval francés -Henri Laborit- intentó utilizar un nuevo antihistamínico de Rhone Poulenc como gangliopléjico. La molécula en cuestión era lo que en términos de nomenclatura química actual habría que denominar 3-(2-cloro-10/í-fenotiazin-10-il)-N, N-dimetil-propan-1-amina, pero el laboratorio tuvo el detalle de darle para uso interno el pegadizo nombre de 4560RP, que siempre es más fácil de recordar. También lo es su denominación oficial: clorpromazina.

Cuando hizo sus primeros ensayos (por supuesto, sin comparador, ni nada por el estilo) Laborit apreció que el fármaco producía una tranquilización y convenció a algunos psiquiatras para que la probasen. El debut de la todavía denominada 4560RP tuvo lugar en el servicio de Neuropsiquiatría del Hospital Militar Val de Grace de París, el 19 de enero de 1952, sábado, a la sazón. El paciente que lo recibió era un hombre de 24 años, con un episodio maniaco con síntomas psicóticos en el que el nuevo producto demostró una eficacia impresionante, como darían a conocer un par de meses después los psiquiatras militares Hamon, Paraire y Velluz, responsables del bautizo de fuego de la molécula (7). Más adelante el prestigioso psiquiatra Jean Delay, catedrático y jefe de Saint Anne, y su subordinado Pierre Deniker se interesaron por el producto tras escuchar los comentarios de un cirujano, cuñado a la sazón de Deniker (así se hace la historia).

Los esfuerzos por poner nombre a un grupo de fármacos

Una curiosa consecuencia del éxito de la clorpromazina y de sus seguidores fue que de la noche a la mañana se configuró un grupo de fármacos con acción terapéutica al que convenía poner nombre para saber de qué se estaba hablando. Para ello, a lo largo del tiempo, los científicos y los fabricantes fueron poniendo el acento en diferentes rasgos (clínicos, bioquímicos) de estos productos (8-10).

Si algo sorprendió del RP4560 -clorpromazina, para los amigos y 3-(2-cloro-10H-fenotiazin-10-il)-N,N-dimetilpropan-1-amina, para los puntillosos- a las primeras personas que la utilizaron fue su curiosa propiedad de tranquilizar sin sedar o, lo que es lo mismo, sin alterar el nivel de conciencia del individuo. Laborit, agudamente, se percató de que inducía también una cierta indiferencia en el paciente, una "quietud eufórica", que definió comoataraxia, término que deriva del griego"ataraktos"(imperturbable, sin excitación, sin confusión, calmado, sereno) y"ataraktein"(estar calmado). Esta observación, de la que arranca su propuesta de utilizarla en el tratamiento de la agitación de pacientes psiquiátricos, está detrás de uno de los primeros términos utilizados para referirse al grupo terapéutico de la clorpromazina, el de"atarácticos". En su momento la ataraxia fue definida también como"lobotomía química", una idea que en los años 50 podía constituir una adecuada tarjeta de visita, dada la amplia difusión de la que gozaba la Psicocirugía, cuyo creador, Egas Moniz, había recibido además el Premio Nobel en 1949, sólo tres años antes de la introducción de la clorpromazina. No muchos años después, en el auge de la Antipsiquiatría y con los universitarios de mayo del 68 ocupando el despacho de Delay, establecer una relación entre la Psicocirugía y la clorpromazina sería probablemente lo peor que se podía decir del fármaco y en general de la Psicofarmacología. Todo fluye, que decían los clásicos y parafraseaban los testigos de la barbarie. Y a veces, fluye muy de prisa.

Esa capacidad de tranquilizar sin sedar dio lugar a que se concibiese a la clorpromazina como un fármaco "tranquilizante", término paraguas para englobar a sus sucesores. Más adelante, la irrupción del meprobamato y las benzodiazepinas hizo necesario distinguir entre unos"tranquilizantes mayores"(clorpromazina y similares) y otros "menores" (lo que hoy llamaríamosansiolíticos).

Otra característica importante de la clorpromazina era la acción parkinsonizante y otros efectos secundarios sobre el sistema nervioso central, que animaron a Delay y Deniker a introducir en 1955 el término "neuroléptico", que alude a las variadas acciones (tanto terapéuticas como desfavorables) de estos medicamentos sobre el sistema nervioso. La palabra (y el concepto) de neuroléptico se impuso, al menos en primera instancia, a otro término,"antipsicótico", propuesto por Lehmann también a mediados de los años 50. Al margen de su ecuánime intención de englobar aspectos beneficiosos y contraproducentes, es chocante el éxito de "neuroléptico", a pesar de lo mal que fue  recibido por muchos autores, horrorizados por una palabra que en su opinión se refería más a las complicaciones del fármaco que a su efecto beneficioso. Se han propuesto varias explicaciones para tan sorprendente triunfo. La primera y más inocente es que tenía a favor el prestigio de sus creadores, e incluso los méritos literarios y lingüísticos de Delay, autor también de una tesis sobre Filosofía, que a finales de los 50 se convertiría en miembro de la Academia de la Lengua Francesa y que tras el desencanto que le supuso la revuelta estudiantil del 68 optó por dedicarse en cuerpo y alma a la literatura, disciplina en la que su hija Florence brilló hasta llegar, como el propio Delay, a la Academia (11). Una segunda explicación, clínica, sugiere que a pesar de que la Historia de la Psiquiatría nos habla sin cansarse de la revolución y de la mejora en las condiciones de los enfermos que supusieron la clorpromazina y sus sucesores, los psiquiatras de la época tal vez no tenían tan claras esas ventajas y esas virtudes, por lo que se decantaron por una palabra que encerraba una idea ambivalente de los fármacos en cuestión. Hay que recordar que por aquella época Szasz llegaría a plantear que estos productos tratan la conducta de los pacientes, y no la enfermedad, por lo que los asimiló a"camisas de fuerza químicas". La tercera y última de las explicaciones tiene que ver con la idea, predominante hasta hace algunos años en los ámbitos científicos, de que la capacidad terapéutica de estos productos era proporcional a su efecto parkinsonizante. Esta teoría, se dice, retrasó la introducción de la clozapina, ya que aunque el fármaco parecía prometedor, no inducía losnecesariossíntomas extrapiramidales. Por cierto, que en los años 70 se apreció que los neurolépticos eran fármacos que ejercían una acción antagonista sobre receptores dopaminérgicos (12), proporcional a su potencia en clínica psiquiátrica y que explicaba sus efectos secundarios extrapiramidales (13-14). Por eso, desde un estricto punto de vista bioquímico y farmacodinámico, se pudo entonces llamar a estos productosantagonistas de los receptores dopaminérgicos.

Si retrocedemos una década, a mediados de los años 60, cuando el grupo de la clorpromazina estaba ya integrado por buen número de moléculas, se propuso el término "antiesquizofrénico" para referirse a todas ellas. La propuesta surgió a propósito de un amplio estudio realizado en EEUU, cuyos resultados sugerían que la clorpromazina, la flufenazina y la tioridazina actuaban sobre múltiples síntomas de la esquizofrenia, pero no cuajó, y de hechoneurolépticomantuvo su primacía hasta la aparición de los productos más recientes. Productos que llegaron al mercado precedidos de toda una campaña de marketing que destacaba no solo su supuesta acción sobre los síntomas negativos de la esquizofrenia (que recibieron, como concepto, todo un espaldarazo al convertirse en un argumento promocional), sino también su menor tendencia a inducir efectos extrapiramidales, muy en particular, disquinesias tardías. Todo ello hizo que los compartimentos académico, clínico y, especialmente, comercial, se retrajeran de usar un término -neuroléptico- que aludía a ambivalentes acciones neuropsiquiátricas y favoreciesen el nombre, más terapéutico, de antipsicótico, resucitando casi 40 años después la propuesta de Lehman. Al mismo tiempo, para denominar a esos nuevos fármacos, se introdujo el concepto de"antipsicóticoatípico", que se refería a una serie de requisitos clínicos y bioquímicos que no cumplían los"antipsicóticos típicos", que eran los existentes hasta entonces. Solo la clozapina era atípica dentro de la generación de los típicos, lo que la convertía en el supuesto modelo para todos los nuevos productos. Entre esos rasgos novedosos, su acción, supuestamente terapéutica, sobre receptores serotoninérgicos, que se relacionó con una mejor tolerancia o con una acción sobre los síntomas negativos. No es extraño, por lo tanto, que durante un tiempo algunos textos se refirieran a los llamados atípicos como antagonistas de los receptores dopaminérgicos y serotoninérgicos, un término engorroso, que afortunadamente no se impuso.

Hay algo que agradecer especialmente a la clorpromazina, y es que por ser el primer fármaco de su categoría su introducción no se vio precedida de la diseminación de ideas clínicas o bioquímicas como argumento promocional. Los psiquiatras y la industria de aquellos tiempos eran lo suficientemente naifs como para poder reconocer que el fármaco era versátil; servía para muchas cosas y es muy complicado esgrimir un solo mecanismo de acción para tanta potencialidad o sugerir la pertenencia a un solo grupo terapéutico. Además de en las psicosis la clorpromazina se usó como ansiolítico, en los trastornos de conducta de la demencia, en el alcoholismo, como analgésico, como antiemético, y en un sinfín de indicaciones más o menos sustentadas por sus resultados. Y haciendo gala de ello, la clorpromazina tiene desde hace 60 años un nombre comercial que hace alusión en su original francés a la amplia variedad de sus acciones y efectos(large action), más explícita todavía para un hispano hablante con el nombre comercial del producto en el mercado latinoamericano: Ampliactil. A partir de ahí tal vez podamos dar, por fin, con un nombre que sirva para englobar a la clorpromazina y sus descendientes, y también a todos esos medicamentos que provienen de otros campos y que tienen una insospechada acción antipsicótica. Un nombre que reconozca que se usan en indicaciones variopintas con mayor o menor fundamento, que proclame su realidad de perdigones más que su ilusoria categoría de balas mágicas ¿Qué tal"largactílicos"o algo por el estilo?.

Este artículo es un extracto del que escribió en 2012 en la revista de la Asociación Española de Neuropsiquiatría. para verlo completo pulsar aquí:

http://scielo.isciii.es/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0211-57352012000400012

Bibliografía

(1) Ban TA. Fifty years chlorpromazine: a historical perspective. Neuropsychiatr Dis Treat. 2007 August; 3(4): 495-500 (Accesible en:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2655089/pdf/NDT-3-495.pdf).         [ Links ]

(2) Mazana JS, Pereira J, Cabrera R. Cincuenta años de clorpromazina. Rev Esp Sanid Penit 2002; 4: 101-113 (Accesible en:http://www.sanipe.es/OJS/index.php/RESP/article/view/234/517).         [ Links ]

(3) Mitchell P. Chlorpromazine turns forty. Aust N Z J Psychiatry 1993; 27: 370-3 (Accesible en:http://anp.sagepub.com/con-tent/27/3/370.full.pdf).         [ Links ]

(4) De Bedia A. De la efectividad et la especificidad de las orasciones a los santos Cosme et Damián cuando de sanar los males de los hommes enfermos tratan nuestras labors. Txor Herr Med J 1992; 2(1) (Accesible en:http://www.txoriherri.org/especificidad.htm).         [ Links ]

(5) Food and Drug Administration. Methylene Blue: Drug Safety Communication - Serious CNS Reactions Possible When Given to Patients Taking Certain Psychiatric Medications, 10/21/2011 (Acc en:http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyIn-formation/SafetyAlertsforHumanMedical-Products/ucm265476.htm).         [ Links ]

(6) Bender KJ. Methylene blue studied for bipolar as FDA issues warning. Psychiatric Times 10/5/2011 (Accesible en:http://www.psychiatrictimes.com/bipolar-disorder/content/article/10168/1963962).         [ Links ]

(7) Hamon J, Paraire J, Velluz J.Remarques sur Faction du 4560 RP sur l'agitation maniaque. Ann Méd Psychol (Paris) 1952; 110:331-5.         [ Links ]

(8) King C, Voruganti LNP. What's in a name? The evolution of the nomenclature of antipsychotic drugs. J Psychiatry Neurosci 2002; 27: 168-75 (Accesible en:http://www.cma.ca/multimedia/staticContent/HTML/N0/l2/jpn/vol-27/issue-3/pdf/pg168.pdf).         [ Links ]

(9) Healy D. The creation of psychopharmacology. Cambridge, Massachussets: Harvard University Press, 2002        [ Links ]

(10) Lehmann HE. Before they called it Psychopharmacology. Neuropsychopharmacology 1993; 8: 291-303        [ Links ]

(11) Etain B, Roubaud L. Jean Delay, M.D., 1907-1987. Am J Psychiatry 2002;159:1489 (Accesible en:http://ajp.psychiatryonline.org/article.aspx?articleid=175748).         [ Links ]

(12) Creese I, Burt R, Snyder SH. Do- pamine receptor binding; differentiation of agonist and antagonist states with 3H-dopa-mine and 3H-haloperidol. Life Science 1975; 17: 993-1001.         [ Links ]

(13) Burt DR, Enna SJ, Creese I, Snyder SH. Dopamine receptor binding in the corpus striatum of mammalian brain. Proc Natl Acad Sci U S A 1975; 72: 4655-9 (Accesible en:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC388782/pdf/pnas00062-0469.pdf).         [ Links ]

(14) Creese I, Burt R, Snyder SH. Dopamine receptor binding predicts clinical and pharmacological potencies of antischizophrenic drugs. Science 1976; 192: 481-3 (Abstract en:http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/3854).         [ Links ]