Autor: Dr.Manuel Menéndez González

Cuando mi amigo Félix me propuso escribir un artículo sobre la “Historia de los tratamientos para la demencia”, lo primero que pensé es que iba a tratarse de un artículo muy corto, porque ciertamente la historia de los fármacos para la demencia se remonta a poco tiempo atrás. De hecho, el primer fármaco formalmente indicado para el tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer fue la Tacrina, comercializado en la década de los 90.

Pero quizás, para hablar de la historia de los tratamientos para la demencia sea necesario repasar primero la visión variable que de este “síndrome” o este “término”, según se le considere, se ha tenido a lo largo de la historia. Para ello me apoyaré en una breve, pero completa revisión, realizada por los Drs de la Vega y Zambrano, autores de la web Hipocampo.org (de la Vega y Zambrano).

Los trastornos que hoy incluimos en el concepto de demencia han sufrido muy distinta consideración por parte de los estudiosos y de la propia sociedad a lo largo de la Historia. Pasamos a recordar, muy brevemente, las épocas de la Historia en las que se mostró más interés por la demencia. La palabra demencia aparece ya en el Imperio Romano, significando —literalmente— «locura, fuera de la mente de uno». Así la encontramos por primera vez en la obra De Rerum Natura, de Titus Lucrecius, en el siglo I antes de Cristo, y es en la Enciclopaedia de Celsus —también del siglo I antes de Cristo— cuando se usa por primera vez en un contexto médico. Cicerón defendió en su obra De Senectute que la pérdida de memoria en la vejez era consecuencia de una enfermedad ajena al propio envejecimiento. Un siglo más tarde, Areteo de Capadocia emplea el término demencia senil. En esa época, cualquier tipo de trastorno intelectual o de la conducta era denominado demencia, y es preciso tener en cuenta que entonces la esperanza media de vida al nacer era de poco más de 30 años. Durante la Edad Media, los médicos del Islam siguieron manteniendo criterios similares a los del Imperio Romano, tanto en lo relativo a la demencia como en lo relativo al envejecimiento cerebral. Fue más tarde, durante el Renacimiento, cuando Thomas Willis, en su obra De Anima Brutorum, incluyó bajo los epígrafes de «estupidez» y «locura» una descripción más precisa de lo que hoy conocemos como demencia. La raíz latina demens adquiere ya connotación médica a mediados de este siglo, como se aprecia en la Enciclopedia Francesa de Diderot y D'Alembert de 1754, distinguiéndose ya bien aquí la demencia de la manía y del delirium, y aceptándose además su reversibilidad en algunos casos, la posibilidad de presentación a cualquier edad y su carácter plurietiológico.

Pero no es hasta el Siglo XIX cuando se empieza a perfilar con claridad la organicidad de la demencia. En 1822, Bayle presentó su trabajo clínico–patológico, en el que demostraba que los síntomas físicos y mentales de la parálisis general progresiva (PGP), enfermedad infecciosa tratable que cursa con demencia y que había sido traída por los españoles de Colón desde Haití, eran debidos a una aracnoiditis crónica. Así, progresivamente, el concepto de demencia comenzó a considerarse el resultado de una enfermedad orgánica.

En el Tratado de Psiquiatría de Wilhelm Griesinger (1845) se hace mención a una clasificación de la demencia apática, bajo el título general de Estados de Debilidad Mental. La demencia senil era un ejemplo de tal condición que, se creía, estaba originada por enfermedad de las arterias cerebrales. Binswanger introdujo en 1898 el término demencia presenil y con ello el término demencia empezaba a delimitarse más precísamente: aparecía tanto en la edad senil como antes de ella, y estaba causada por una enfermedad orgánica cerebral, lo que la diferenciaba de las neurosis. Hacia 1900 estaban ya bien individualizadas la demencia senil, la demencia arterioesclerótica y algunas formas de demencia subcortical, entre ellas la descrita por George Huntington en Long Island en 1872. Alois Alzheimer describió por completo la neuropatología de la PGP en 1904, y Kraepelin señaló que «la infección sifilítica es esencial para su aparición». Pero el gran hito histórico se produce en 1906, cuando Alzheimer presenta ante la Sociedad Médica Alemana el primer caso de la enfermedad que lleva su nombre, el de la famosa paciente Augusta D. Esta enfermedad terminaría por reconocerse como una de las más importantes de la historia moderna, no solo por sus cifras desorbitantes de prevalencia, sino por la catastrófica repercusión que causa a los pacientes y sus familiares. Como veremos, a ella han sido dirigidos los mayores esfuerzos en la búsqueda de un remedio terapéutico. En el primer cuarto de este siglo ya se había constituido el clásico cuarteto de la demencia presenil: enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Creutzfeldt–Jakob. Sin embargo, no había un interés evidente por estas enfermedades, especialmente en la literatura anglosajona, y no es hasta los años 50 cuando comienza en el mundo occidental un desarrollo importante del estudio de las demencias. A partir de entonces se inicia una febril actividad investigadora sobre las demencias en todos los campos. Neurólogos, psiquiatras, geriatras, internistas, infectólogos, epidemiólogos y expertos en biología molecular y genética forman, entre otros, la legión de especialistas volcados en la investigación y problemática general de las demencias, y se describen algunas de nueva aparición, como la del complejo demencia–sida y la de la nueva variante de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (de la Vega y Zambrano).

Llegamos así a finales del SºXX, cuando se aprueba la comercialización del primer fármaco que demuestra cierta eficacia para para combatir la Enfermedad de Alzheimer: la Tacrina. A principios de los años 80 se publica un trabajo en The New England Journal of Medicine, donde 12 de los 18 enfermos estudiados presentaron una espectacular mejoría. Estos buenos resultados hicieron que la industria farmacéutica propietaria de la tacrina se decidiera a seguir investigando. Más de 10 años de estudios en muchos pacientes con esta enfermedad culminaron con su comercialización en los Estados Unidos en setiembre de 1993. Dos estudios fueron cruciales en este sentido, en los que participaron más de 600 pacientes, con unos criterios diagnósticos y de clasificación de la enfermedad de Alzheimer más homogéneos, utilizando nuevos instrumentos de evaluación desarrollados al efecto. Los resultados mostraban la eficacia sintomática de la tacrina sobre la enfermedad y la buena tolerabilidad del medicamento. Este tratamiento sintomático tiene como objetivo mejorar la pérdida de la memoria y es eficaz mientras se está tomando. Sin embargo, un reciente análisis a largo plazo sugiere que existe un cierto efecto enlentecedor de la enfermedad. Este trabajo, que se publicará en agosto en la revista Neurology, demuestra que los pacientes con enfermedad de Alzheimer que tomaban menos de 120 mg/d de tacrina ingresaban en residencias una media de un año antes que los que tomaban 120 mg/d o más. Además, también parece existir una menor mortalidad en el grupo que tomaron las dosis de 120 mg/d o más. Sin embargo. Los efectos secudarios, especialmente la hepatopatía, han ido reduciendo su uso, y en muchos países se acordó la retirada progresiva de este fármaco del mercado. A este anticolinesterásico pronto le siguieron otros, como el Donepezilo, la Rivastigmina y la Galantamina, disponibles en formulación oral y la Rivastigmina disponible también en forma de parche transdérmico. La indicación de estos tratamientos se ha ido extendiendo desde la Enfermedad de Alzheimer a otras demencias neurodegenerativas, como el uso de Rivastigmina para la Demencia por Cuerpos de Lewy y Demencia asociada a la Enfermedad de Parkinson e incluso hay evidencia que avala el uso des estos fármacos en la Demencia mixta con componente vascular.

De los anticolinesterásicos pasamos a la otra molécula comercializada en la actualidad para le Enfermedad de Alzheimer: la memantina. El clorhidrato de memantina se sintetizó originariamente en 1963 buscando un fármaco antidiabético, pero resultó ser ineficaz para este objetivo. Una década más tarde se comprobó que tenía cierta eficacia en la Enfermedad de Parkinson, si bien no se llegaron a promover ensayos clínicos en este sentido. En 1989 se describió su mecanismo de acción, consistente en un antagonismo reversible de los receptores N-Metil-D-Aspartato (NMDA) (Kornhuber et al 1989), y se comenzó a usar en Alemania como un fármaco para el tratamiento de la demencia. Sin embargo los ensayos clínicos que condujeron a su aprobación formal para el tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer no concluyeron hasta finales de la década de los 90, siendo aprobado su uso en la Unión Europea en el año 2002 y en Estados Unidos en 2003, para el tratamiento de la Enfermedad de Alzheimer moderadamente avanzada. Y desde entonces no se han aprobado nuevos fármacos para el tratamiento de las demencias en general y de la Enfermedad de Alzheimer en particular. Más de una década ausentes de nuevas armas terapéuticas para luchar contra una enfermedad que causa tanto daño a los pacientes y a sus familiares.

Pero ello no quiere decir que no se estén estudiando nuevos fármacos. Todo lo contrario; se están estudiando, y mucho. Si uno entra en la web clinicaltrials.gov y busca “Alzheimer” encontrará que actualmente hay más de 1500 ensayos clínicos y estudios terapéuticos de uno u otro tipo para esta enfermedad en todo el mundo (Figura 1).

Varias decenas de estos ensayos clínicos están relacionados con la mal llamada “vacuna para el Alzheimer”, es decir, están basados en mecanismos inmunológicos que buscan promover una respuesta inmune contra las proteínas que se depositan en esta enfermedad (beta-amiloide y tau-fosforilada) mediante la administración de antígenos a nivel periférico (inmunoterapia activa) o mediante la administración de anticuerpos dirigidos contra estas proteínas (inmunoterapia pasiva) (Menéndez-González, 2005). El primer ensayo clínico multicéntrico con inmunoterapia, desarrollado hace ya unos 10 años, tuvo que ser interrumpido por la aparición de efectos secundarios graves (meningoencefalitis aséptica, con resultado de muerte en algunos casos) puestos en relación con una respuesta inmunológica central desmesurada. Actualmente, se buscan estrategias que permitan una respuesta inmunológica más eficaz mediante el uso de ciertos epítopos y adyuvantes. Además, los ensayos clínicos recientes para la Enfermedad de Alzheimer se diseñan apoyándose tanto en criterios clínicos, neuropsicológicos y funcionales, como en biomarcadores de imagen y moleculares que permitan una mejor selección de los sujetos. Resulta especialmente crítica la inclusión de sujetos en fases precoces de la enfermedad, cuando el daño neuropatológico no es todavía demasiado importante. Además, los propios biomarcadores son utilizados como objetivo (endpoint) para valorar la respuesta a los tratamientos, lo que permite reducir el número de sujetos que se necesitan reclutar para demostrar una posible diferencia entre el brazo control y el brazo terapéutico (Menéndez-González, 2011).

En los próximos 5 años se esperan los resultados de al menos 4 ensayos clínicos basados en inmunoterapia para la Enfermedad de Alzheimer, y otros 10 para la década siguiente. Pero bueno, lo que está por venir no es historia, así que no lo abordaremos en este artículo. Eso sí, no es historia pero tampoco es ciencia ficción, ¡así que esperemos que algún día podamos ver un tratamiento realmente eficaz para esta enfermedad!

Referencias.

De la Vega, R. y Zambrano, A. La demencia en la Historia [en línea]. Circunvalación del Hipocampo, junio 2012 [Consulta: 25 de octubre de 2014]. Disponible en: http://www.hipocampo.org/historia.asp.

Kornhuber J, Bormann J, Retz W, Hubers M, Riederer P. Memantine displaces 3 H-MK-801 at therapeutic concentrations in postmortem human frontal cortex. Eur. J. Pharmacol. 1989;166:589–590.

Menéndez-González M, Pérez-Piñera P, Calatayud MT, Blazquez-Menes M. Inmunoterapia para la Enfermedad de Alzheimer. Archivos de Medicina 2005;1(4)

Menendez-Gonzalez M, Perez-Pinera P, Martinez-Rivera M, Lopez Muniz A, Vega, J. Immunotherapy for Alzheimer’s disease: the rational basis in ongoing clinical trials. Current Pharmaceutical Design, 2011;17(5):508-520