Autor: Dr F Javier Ballina García
Jefe de la Unidad de Reumatología del Hospital Universitario Central de Asturias
"UNA HISTOR
IA BREVE DE LA ARTRITIS REUMATOIDE A TRAVÉS DE SUS MEDICACIONES"
“La historia de la ciencia, como la de todas las ideas humanas, es una historia de sueños irresponsables, de obstinaciones y errores. Sin embargo, la ciencia es una de las pocas actividades humanas -quizá la única- en la cual los errores son criticados sistemáticamente y muy a menudo, con el tiempo, corregidos” Karl Popper
INTRODUCCIÓN
HISTORIA DE LA ARTRITIS REUMATOIDE
La artritis reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria sistémica autoinmune, caracterizada por una inflamación persistente de las articulaciones, que típicamente afecta a las pequeñas articulaciones de manos y pies, produciendo su destrucción progresiva y generando distintos grados de deformidad e incapacidad funcional. Aunque el trastorno es de causa desconocida, la autoinmunidad juega un papel primordial en su origen, en su cronicidad y en la progresión de la enfermedad. La enfermedad se asocia con la presencia de autoanticuerpos, particularmente el factor reumatoide y los anticuerpos antipéptidos cíclicos citrulinados. En ocasiones, presenta también manifestaciones extraarticulares, pudiendo afectar a diversos órganos y sistemas, como los ojos, pulmones, corazón, piel o vasos sanguíneos. [ ]La artritis reumatoide se diagnostica fundamentalmente por los síntomas clínicos y la exploración física, con la ayuda ciertos análisis clínicos y las pruebas de imagen. Tanto el diagnóstico como el manejo de la artritis reumatoide corresponde a los especialistas en reumatología. La artritis reumatoide sin tratamiento, habitualmente sigue un curso progresivo, deformante e invalidante. Aunque no existe propiamente una cura de la enfermedad, los tratamientos existentes en la actualidad logran controlar la enfermedad en la mayoría de los pacientes consiguiéndose un buen control del dolor, frenando el daño estructural articular y la aparición de deformidades, evitando así el deterioro funcional y de la la calidad de vida de los pacientes.[2][4]
La Artritis Reumatoide es sin duda una de las enfermedades más importantes a las que se enfrenta la moderna Reumatología, que ha sido capaz de mejorar notablemente la calidad de vida de los pacientes que la padecen, pero que aún no ha logrado desentrañar su origen y otros misterios que la enfermedad atesora.
El término “Reumatismo” viene de la palabra griega “rheos” que significa “flujo” y que se empleó para definir estas enfermedades dado que en la medicina primitiva se creía que se debían al flujo de humores desde el cerebro hacía las articulaciones. Hipócrates unos 4 siglos antes de Cristo y Galeno 2 siglos después de Cristo, los médicos más famosos de la antigüedad, expandieron esta hipótesis y denominaron Gota a muchos de los reumatismos al pensar que los humores “goteaban” dentro de la articulación.
En los siglos siguientes se fueron poco a poco desgajando enfermedades de ese cajón de sastre que suponía el término de Gota. Guillaume de Baillou (1538-1616) de la Facultad de Medicina de París, diferencia la Poliartritis -un reumatismo donde los humores se diseminarían por todo el cuerpo- de la Gota, en la que estos se centrarían en una extremidad en concreto. Thomas Sydenham (1624-1689) médico londinense –conocido como “el Hipócrates inglés” describió clínicamente la Fiebre Reumática y empleó el opio en su tratamiento; es muy famosa su célebre frase: "De los remedios que ha dado Dios al Hombre para aliviar su sufrimiento , ninguno es tan universal y eficaz como el opio. Si echáramos todos los medicamentos al mar , menos el opio, sería una gran desgracia para los peces y un gran beneficio para la humanidad"
Sin embargo, estrictamente hablando la artritis reumatoide no comenzó a diferenciarse de otros reumatismos hasta principios del siglo XIX, cuando el médico francés Agustin Jacob Landré-Beuvais observó que existía un grupo de pacientes con un reumatismo no descrito hasta entonces, que principalmente afectaba a mujeres de muy bajo nivel económico con artritis bilateral de las manos. Este era una cuadro clínico muy distinto al patrón de la Gota, enfermedad de varones de vida opulenta y que dañaba sobre todo las articulaciones de los pies y las rodillas. Landré Beauvais denominó a este reumatismo como “Gota Asténica Primitiva” y fue el estímulo inicial para que otros autores comenzaran a investigarlo.
Alfred Garrod (1819-1907) en Inglaterra, demostró que la Gota estaba producida por la presencia de cristales de ácido úrico en las articulaciones, y denominó como “Gota Reumática” a los pacientes descritos un siglo antes por Landré Beauvois. El cuarto hijo de Alfred Garrod, Archibal Garrod continuó los estudios de su padre sobre el reumatismo y acuñó por primera vez el término de Artritis Reumatoide, que es con el que se conoce actualmente a la enfermedad.
En 1940 Eric Waaler y en 1947 HM Rose desarrollaron un test diagnóstico, denominado factor reumatoide, al observar que ciertos sueros de los enfermos aglutinaban hematíes de carnero recubiertos con inmunoglobulinas, lo que viene a señalar el caracter autoinmunitario de esta enfermedad.
Otra cuestión interesante con respecto a la AR, es conocer su origen y su etiología. Antes del descubrimiento de América en 1492, las evidencias de su existencia son escasas. No hay textos médicos irrefutables de artritis reumatoide, ni tampoco demasiadas muestras artísticas (pinturas o esculturas) que la avalen. Es después de la mencionada fecha del descubrimiento de América, cuando aparecen muestras de lo que podría tratarse de deformidades de la artritis reumatoide en diversas obras pictóricas, como “Las Tres Gracias” de Rubens (1638), “La tentación de San Antonio” (principios del siglo XVI, de autor desconocido, o “La familia del pintor” de Jacob Joardens en 1620 (FIGURA 1).
Una de las teorías actuales sobre la aparición de la enfermedad pone el acento en la posible transmisión desde America hacia Europa de la enfermedad, mediante la instauración del hábito de fumar, o el contagio con gérmenes presentes en el Nuevo Mundo y que viajaron hacia Europa. La enfermedad también podría haber existido previamente en nuestro continente, pero haber afectado a relativamente pocos individuos al ser una enfermedad que se desarrolla con frecuencia en los años tardíos de la vida, donde muchos de nuestros ancestros no llegaba a vivir.
El descubrimiento de los fármacos para esta enfermedad siguió el curso de los avances patogenéticos. Antes del siglo XIX eran los remedios naturales y los productos derivados de las plantas, los que se empleaban como tratamiento. Posteriormente, la aspirina, los antinflamatorios y los esteroides eran los tratamiento principales. A partir de 1930 comienzan a desarrollarse los fármacos que modifican el curso de la enfermedad y que pueden detener su curso progresivo (los denominados FAME o fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad).
Actualmente, el abordaje farmacológico de una AR incluye: a) el uso de fármacos dirigidos al control de los síntomas a corto plazo y b) el inicio simultaneo de una estrategia de fármacos antireumáticos modificadores de la enfermedad (FAME).
Los fármacos modificadores de los síntomas (analgésicos y AINEs) tienen un efecto rápido a corto plazo, pero no modifican el curso clínico de la enfermedad ni evitan la progresión del daño estructural.
Los FAME van más allá del mero control sintomático, son fármacos de acción lenta aunque más o menos duradera, evitan la progresión del daño estructural y, eventualmente, inducen la remisión de la enfermedad. Los corticosteroides se han clasificado durante años entre los modificadores de los síntomas por su rápido inicio de acción y su capacidad de modificar los síntomas a muy corto plazo, pero actualmente se ha demostrado que tienen también un notable efecto sobre la progresión del daño estructural por lo que, sin ser para muchos un FAME, si que comparte con ellos muchas de sus características más importantes. Por este motivo, son una modalidad de tratamiento farmacológico que se encuentra a caballo entre modificadores de los síntomas y FAME, cuyo uso bien controlado tiene un papel muy relevante en el tratamiento de la enfermedad. Dentro de los FAME, podemos considerar dos grupos:
1) Fármacos Modificadores de la Enfermedad no Biológicos
La mayor parte de los FAME no biológicos no se han desarrollado para el tratamiento específico de la AR y su uso en esta enfermedad ha sido empírico. Se caracterizan por modular la respuesta del sistema inmunológico con un mecanismo de acción amplio y no del todo bien conocido. El inicio de su acción clínica es variable, pero en todo caso lenta.
2) Fármacos Modificadores de la Enfermedad Biológicos
El desarrollo en los últimos diez años de los llamados fármacos biológicos ha supuesto una revolución en el mundo de la farmacia. En general se trata de anticuerpos (humanos, humanizados o quiméricos) o proteínas de fusión con una acción determinada sobre una diana específica promoviendo el bloqueo de una molécula, de su receptor o la lisis de un subgrupo celular. Todos ellos están indicados en el tratamiento de la AR moderada a grave en la que hayan fracasado otros FAME no biológicos
El tratamiento de la AR se basó durante años en la célebre pirámide terapéutica con un acceso tardío a los FAME. La constatación del fracaso de este esquema de manejo, junto a otros factores, ha llevado en los últimos 20 años al abandono progresivo de esta pirámide con el objetivo de buscar desde las primeras fases de la enfermedad la remisión de la misma o, alternativamente, conseguir un estado de mínima actividad inflamatoria posible. Para ello, toda artritis de reciente comienzo debe ser considerada como una prioridad diagnóstica, la derivación de estos pacientes al especialista no debe demorarse más allá de dos semanas, y se debe acometer un tratamiento que incluya el uso de cualquiera de los FAME disponibles a la mayor brevedad posible, óptimamente en los tres meses del inicio de los síntomas.
HISTORIA DE LOS FÁRMACOS EN EL TRATAMIENTO DE LA ARTRITIS REUMATOIDE
Se muestra un esquema en la FIGURA 2
FARMACOS MODIFICADORES DE LOS SÍNTOMAS
ASPIRINA Y ANTINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS (AINE)
La aspirina proviene de un producto natural, como es la corteza del sauce, ya conocida por Hipócrates, el cual prescribe la corteza y las hojas del árbol de sauce para aliviar el dolor y la fiebre. Galeno también empleó este remedio, que sin embargo fue postergado por los médicos de la Edad Media, pero que siguió viviendo en la medicina popular. Así Edward Stone (1702 — 1768) un reverendo de la Iglesia de Inglaterra utilizaba la corteza del sauce blanco para aliviar sus propios dolores, y los de otros pacientes que acudían a él, así como anti-térmico. Stone comunicó sus hallazgos a
En 1828, científicos alemanes sintetizaron el principio activo de la corteza del Salix Alba, una sustancia amarillenta que formaba cristales de sabor muy amargo y que se llamó salicina. Diez años más tarde, se encontró una fórmula químicamente más simple, que se denominó ácido salicílico.
En 1859, Kolbe logró sintetizar ácido salicílico, clínicamente útil pero con importantes efectos adversos, principalmente digestivos. Unos años después, un joven químico llamado Félix Hoffmann cuyo padre sufría de un reumatismo crónico y que no toleraba el ácido salicílico, consiguió la síntesis del ácido acetilsalicílico, muy eficaz como analgésico y antitérmico, pero sin los efectos secundarios del ácido salicílico. En 1899 se comercializó como Aspirina, nombre que proviene de la planta Spirea Ulnaria, productora de ácido spírico que se demostró como la misma sustancia del ácido salicílico.
El mecanismo de acción de la Aspirina, mediante el bloqueo de la enzima cicloxigenasa, fue descubierto por el Premio Nobel Robert Vane en 1971, que demostró que inhibía la producción de sustancias que favorecen la inflamación, como las prostagladinas y los tromboxanos.
Ello llevó a la investigación a buscar otros fármacos que tuvieran efectos similares a la aspirina, pero sin sus efectos secundarios. Con ello nació una nueva clase de fármacos denominados AINE o antinflamatorios no esteroideos, que son empleados en la mayoría de las enfermedades reumáticas y también en la artritis reumatoide.
CORTICOIDES
En 1929, Phillip Hench -que llegó a ser el Jefe del Departamento de Reumatología-, observó que los pacientes que desarrollaban ictericia entraban en remisión de su Artritis Reumatoide. Hench planteó la hipótesis de que debería existir un factor que denominó "sustancia anti-reumática X" y dedicó los siguientes 20 años de su vida a la investigación de tal factor. Algún tiempo después, fue también Hench quién observó remisiones de la artritis en las mujeres que quedaban embarazadas, lo que se atribuía a las hormonas sexuales. La presencia de hipotensión y abatimiento que presentaban algunos pacientes de Artritis Reumatoide y que se interpretaba como un fallo de la reacción de estrés, fue lo que lo inclinó al estudio de las hormonas de las glándulas adrenales en esta enfermedad, pero también el rumor -cierto o no- de que los pilotos alemanes en la II Guerra Mundial recibían un compuesto derivado de las glándulas suprarrenales que les permitía volar más alto y evitar su detección por los radares enemigos.
Por la misma fecha de 1929, de forma independiente Edward Kendall de la Clínica Mayo, y Tadeusz Reichstein un investigador polaco que trabajaba en Basilea, iniciaron estudios muy laboriosos para la obtención de hormonas de la glándula adrenal que concluyeron con la identificación de la cortisona, y su asimilación a la "sustancia anti-reumática X" buscada por Hench.
El 21 de septiembre de 1948 en la Clínica Mayo, se inyectó cortisona por primera vez a un paciente con Artritis Reumatoide, con un resultado espectacular que permitió hacer vida normal a pacientes con incapacidad severa. Casi a continuación comenzó a emplearse la cortisona en ensayos clínicos que certificaron el gran poder terapéutico de esta sustancia, pero también -especialmente por las grandes dosis que en aquel momento se empleaban- sus severos efectos secundarios. Muchos enfermos acabaron adictos a esta sustancia, que escaseaba notablemente y que por ello era muy cara, y acabaron arruinados al pagar por ella cantidades astronómicas en el mercado negro. Uno de los primeros pacientes en ser tratados fue el pintor Raoul Dufy, que tras el tratamiento fue capaz de reasumir su profesión y pintar un cuadro floral que denominó "La Cortisona" (FIGURA 3)
En 1950 Hench, Kendall y Reichstein recibieron conjuntamente el premio Nobel por sus estudios en esta enfermedad, y poco tiempo después la cortisona estuvo disponible para uso médico general.
Posteriormente se han hecho numerosos descubrimientos sobre esta sustancia, como la identificación de sus receptores celulares o su activación por el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal, así como sobre sus usos clínicos que han permitido disminuir sus efectos secundarios. La cortisona y los corticoides son ampliamente empleados hoy no sólo en la Reumatología, sino también en todas las ramas de la medicina.
FÁRMACOS MODIFICADORES DE LA ENFERMEDAD (FAME)
INMUNOSUPRESORES
Estos fármacos estaban inicialmente destinados a bloquear la proliferación celular para el tratamiento del cáncer y de las enfermedades hematológicas, y de ahí que en principio se les denominara como "citostáticos". Sin embargo, a mediados del siglo pasado comenzaron a utilizarse también para el tratamiento de las enfermedades reumáticas.
Uno de los pioneros en este tipo de empleo, fue el español Carlos Jiménez Díaz de la Clínica de la Concepción, que en 1951 utilizó las mostazas nitrogenadas para el tratamiento de la Artritis Reumatoide, puesto que en esta enfermedad hay una proliferación desordenada de las células inmunocompetentes, como linfocitos y células plasmáticas. En 1971 la Asociación Americana de Reumatismo emitió unas guías de tratamiento con inmunosupresores para su uso en enfermedades no neoplásicas, muy restrictivas dados los severos efectos secundarios que podían producir.
Entre los inmunosupresores más empleados se encuentra la ciclofosfamida que deriva de las mostazas nitrogenadas usadas militarmente en la I Guerra Mundial y conocidas como "gas venenoso" por sus efectos sobre la piel, el sistema nervioso y el sistema respiratorio. La ciclofosfamida actualmente se emplea en la Artritis Reumatoide y en otras enfermedades reumáticas, bien por vía oral o más frecuentemente por vía intravenosa, aunque su importancia ha disminuido como agente terapéutico. Otro grupo de inmunosupresores son los inhibidores del ácido fólico, el cual es necesario para la formación de los ácidos nucléicos; el representante más característico y más importante en Reumatología es el metotrexate que se ha venido empleando desde 1980 en dosis semanales para el tratamiento de la Artritis Reumatoide, y que es hoy en día la primera opción en dicha enfermedad. La azatioprina, un inhibidor de las pirimidinas, fue empleada en la artritis Reumatoide pero con escasos resultados. La ciclosporina fue aislada de un hongo en 1970 en los laboratorios Sandoz y se empleó inicialmente en el rechazo del trasplante. En la Artritis Reumatoide inhibe los linfocitos de papel preponderante en esta enfermedad. El micofenolato mofetil también se obtuvo de un hongo y se ha empleado en la Artritis Reumatoide y otros padecimientos reumáticos.
SALES DE ORO
Las sales de oro han sido uno de los fármacos más utilizados en el tratamiento de la Artritis Reumatoide. Su uso comenzó, como en tantas ocasiones en la medicina, a partir de un ensayo fallido. Jacques Forestier, médico internista francés que trabajaba con su padre (el también médico Henry Forestier) en el balneario de Aix-les Bains, comenzó en 1928 a utilizar las sales de oro en el tratamiento de los pacientes que acudían por tuberculosis, pensando fundamentalmente en el efecto anti-infeccioso de este medicamento, que ya había sido experimentado por Robert Koch el descubridor del bacilo tuberculoso.
Con cierta sorpresa observó que no era demasiado útil en los pacientes tuberculosos, pero que aquellos que padecían artritis reumatoide, mejoraban notablemente de sus molestias reumáticas. Ello le llevó a experimentar con aurotiosulfato sódico por vía intramuscular en 100 pacientes, con dosis de 250 mg semanales hasta llegar a los 2 gramos de dosis total, y a comprobar que la respuesta era buena o muy buena en una amplia mayoría de los casos. No obstante, casi la mitad de los pacientes tenían reacciones febriles con las inyecciones, aparte de otros efectos adversos como diarrea, vómitos, y exantemas cutáneos. Posteriormente, ensayó con dosis de 100 mg a la semana, que fueron igual de eficaces, pero mejor toleradas por los pacientes. Sus resultados fueron publicados en la prestigiosa revista médica The Lancet, en 1932. El uso de las sales de oro significó un gran avance en el tratamiento de esta enfermedad, que en aquellos momentos se basaba en aspirina, vacunas y fisioterapia, así como diversos compuestos químicos de escasa o nula eficacia.
La investigación de Forestier no consistía, por supuesto, en un ensayo clínico tal y como los concebimos en la actualidad, pero sirvió para que otros investigadores se interesaran por este fármaco. Así Frazer en 1944 realiza un ensayo clínico controlado y encuentra una mejoría en el 82% de los pacientes frente al 42% de los controles. En 1957 el Empire Rheumatism Council realiza un estudio multicéntrico que ratifica los buenos resultados y en 1973 la Asociación Americana de Reumatismo determina finalmente su efectividad y recomienda su uso para el tratamiento de la artritis reumatoide y de otros reumatismos inflamatorios. Las sales de oro fueron entonces universalmente admitidas como un tratamiento muy eficaz para la Artritis Reumatoide, y se continuaron usando hasta los años 80 del siglo XX, cuando aparecen nuevos tratamientos más eficaces y menos tóxicos que lo han acabado sustituyendo.
ANTIPALÚDICOS
La Quinina deriva de la corteza del árbol de la quinona, y tiene múltiples efectos como antirreumático, analgésico, antipirético y antipalúdico. Es conocido desde la antigüedad, y los incas lo empleaban como remedio para la tiritona. El primer conocimiento que se tiene de los antipalúdicos data del siglo XVII; la condesa de Chichón, virreina de Perú, al enfermar de malaria, fue tratada con unos polvos de la corteza del quino, árbol que crecía bien en zonas subtropicales y que utilizaban los indios desde la antigüedad. La condesa sanó "milagrosamente" y en agradecimiento extendió el remedio a todos los menesterosos y enfermos, dándolo a conocer en España y en el resto de Europa.
En 1894, el médico inglés J.P. Payne describió, en su lectura de posgraduado, la curación de las lesiones cutáneas del lupus con la quinina. En 1930 se sintetizó el primer antipalúdico en Alemania con el nombre de quinacrina. Más tarde, en Estados Unidos, este mismo fármaco se denominó atabrina. Durante la II Guerra Mundial, 4 millones de soldados aliados tomaron este medicamento durante 3 años, para prevenir la malaria en el Pacífico y en el norte de África, mostrando su utilidad en mejorar pacientes con artritis y lupus. Page, consciente de ello, lo utilizó en 18 pacientes con lesiones cutáneas de lupus con éxito, dando a conocer esta información por su publicación en Lancet en 1951. En 1943 se inició la utilización de la cloroquina (CQ) y en 1955 de la hidroxicloroquina (HCQ). Al popularizarse el uso de estos fármacos, también se hizo patente su toxicidad, decayendo su utilización hasta los años ochenta.
Los autores actuales consideran que los antipalúdicos son eficaces para el tratamiento de la AR, con un efecto global moderado pero con un bajo perfil de toxicidad. En un metaanálisis de eficacia-toxicidad de fármacos antirreumáticos de segunda línea en la AR, Felson et al concluyeron que los antipalúdicos junto con el MTX eran los que mejor perfil de eficacia-toxicidad mostraban.
D-PENICILAMINA
La D-Penicillamina, un derivado de la penicilina, es un fármaco descubierto por John Walshe como quelante del cobre y por ello, su primer uso fue en la enfermedad de Wilson. A partir de 1964 comenzó a emplearse en la Artritis Reumatoide, ya que estudios in vitro demostraron que la D-penicilamina podía disociar macroglobulinas tales como el factor reumatoideo (FR). Clínicamente es un fármaco eficaz en la AR, pero con efectos secundarios frecuentes y severos (renales, cutáneos, hematológicos, pulmonares...) , por lo que su uso ha declinado a partir del advenimiento de nuevas drogas antirreumáticas como el metotrexato.
SULFASALAZINA
La sulfasalazina o salazopirina fue desarrollada en los años 30 para tratar la artritis reumatoidea, con la idea de que el componente sulfamídico (sulfapiridina) ejercería un efecto antibiótico sobre el presunto germen causante de la enfermedad. Sin embargo, durante los ensayos clínicos en pacientes con artritis que también padecían Enfermedad Inflamatoria Intestinal, se observó una mejoría de los síntomas digestivos, y por ello se emplea también en el tratamiento de la enfermedad de Crohn y la Colitis Ulcerosa. La sulfasalazina es una combinación de la sulfapiridina y de un compuesto similar a la aspirina, el ácido 5-aminosalicílico (5-ASA) o mesalazina. La unión entre estos dos compuestos es rota por parte de las bacterias intestinales, lo cual provoca que el ácido 5-ASA sea liberado en el intestino, y ejerza una acción inflamatoria local. Se emplea poco en España, porque aquí no existen las cápsulas con protección entérica y causa muchos trastornos de tolerancia digestiva.
METOTREXATE
El metotrexato tiene su origen a mediados de los años cuarenta del siglo XX, cuando el doctor Sidney Farber del Hospital Infantil de Boston estudiaba el efecto del ácido fólico en la leucemia aguda infantil.[1] Farber pidió al doctor Subbarao, cuyo equipo había conseguido sintentizar por primera vez en 1946 ácido fólico, que creara un anti-folato, una molécula capaz de inhibir una enzima implicada en la síntesis del ácido fólico. El metotrexato fue administrado a un grupo de niños enfermos de leucemia, comprobándose su efecto beneficioso, por lo que se considera que este fármaco marcó el comienzo de la quimioterapia en oncología.
En la AR se emplea metotrexate desde 1980 y es actualmente, gracias a su eficacia y buena tolerancia, la primera línea de terapia en esta enfermedad. Las dosis habituales oscilan entre 15 y 25 mg, una vez a la semana, por vía oral o parenteral (intramuscular o subcutánea). La mayoría de los pacientes que reciben este tratamiento tienen menos articulaciones dolorosas y tumefactas, consiguen reducir la progresión estructural radiográfica y mejoran su capacidad funcional. Además se ha demostrado que su uso previene en esta enfermedad la aparición de complicaciones, como el infarto de miocardio o los accidentes cerebrovasculares.
El mecanismo de acción del MTX varía según la dosis. A dosis bajas, que son las empleadas en los reumatismos inflamatorios, ejerce una acción dual, inmunosupresora y antiinflamatoria, ya que inhibe la proliferación e induce la «apoptosis» de los linfocitos T activados. Este efecto se basa, por un lado, en el efecto competitivo con los folatos, que son esenciales en la síntesis de novo del ADN y en la replicación celular. En segundo lugar, aumenta los niveles intracelulares de adenosina e inhibe la conversión de homocisteína a metionina, con la consiguiente reducción de síntesis de poliamidas que intervienen en la patogenia de muchos reumatismos inflamatorios.
TERAPIAS BIOLÓGICAS
A finales del siglo pasado se descubrieron dos hechos que han cambiado la capacidad médica de actuar frente a las enfermedades inflamatorias. Por un lado, se descubrieron las citoquinas, sustancias de comunicación intercelular de gran impacto en los procesos autoinmunes. Por otra parte, se adquirió la tecnología necesaria para fusionar una célula de mieloma con células de bazo de ratón inmunizado para producir anticuerpos frente a un antígeno específico. Esta fusión condujo a los llamados hibridomas que son células capaces de producir anticuerpos monoclonales que bloquean la acción de sustancias que producen y favorecen la inflamación. Aparte de estos anticuerpos monoclonales, otra clase de modificadores de la respuesta biológica son las proteínas de fusión. Estas proteínas se forman fusionando una inmunoglobulina con una sustancia que bloquee la formación de elementos proinflamatorios.
La citoquina proinflamatoria más estudiada en el momento actual es el Factor de Necrosis Tumoral (TNF), la cual juega un papel de gran importancia en muchas enfermedades autoinmunes, entre ellas la AR. Actualmente, hay 5 sustancias anti-TNF - cuatro anticuerpos monoclonales (Infliximab, Adalimumab, Golimumab y Certolizumab, y una proteina de fusión, Etanercept). Aparte del TNF, otra citoquina de gran interés terapéutico en la AR, es la Interleukina 6 que se puede bloquear mediante otro anticuerpo monoclonal denominado Tocilizumab y dirigido contra sus receptores.
Finalmente, son también muy empleados anticuerpos monoclonales que bloquean la actividad de los linfocitos B (Rituximab) y proteínas de fusión que alteran la función de los linfocitos T (Abatacept).
Todos estos fármacos, sin ser aún la solución curativa para las enfermedades autoinmunes, han supuesto un gran avance para el tratamiento de las mismas
FUTURO EN EL TRATAMIENTO DE LA ARTRITIS REUMATOIDE
La genética tendrá un papel cada vezmayor en esta enfermedad. La Farmacogenética estudia los polimorfismos de los genes, alguno de los cuales afecta las respuestas terapéuticas a los medicamentos. La Epigenética analiza los cambios reversibles, por metilación, acetilación o desacetilación, que modifican la expresión de los genes, y es teóricamente posible desarrollar fármacos que preparen a los enfermos a una mejor respuesta a los medicamentos.
Otras terapias que ya están en marcha en el momento actual para las enfermedades autoinmunes, son los trasplantes de células mesenquimales, ya que en el fondo estas enfermedades son una incapacidad para diferenciar "lo propio" de lo "no propio", y un cambio en las células hematológicas puede desarrollar un sistema inmune de mayor tolerancia.
En conclusión, en los últimos cien años hemos conseguido medicamentos cada vez más eficaces para tratar la artritis reumatoide, hasta llegar a los fármacos que afectan a la respuesta biológica. Esta, al ser tan diferente para cada individuo, abre la puerta a la medicina personalizada, en la que cada paciente, después de un cuidadoso plan de estudio, recibirá aquella o aquellas medicaciones más específicas para su problema concreto.
Nota del editor: Para ver el detalle de las fotografías aquí abajo expuestas, pinchar aquí: Reumatología
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